Bei der großen Mehrheit autistischer Menschen bleibt die Suche nach einer genetischen Ursache ergebnislos. Nur in etwa 15 Prozent der Fälle lässt sich eine bekannte Erbgutveränderung als Erklärung benennen. Eine internationale Forschergruppe hat nun in der Fachzeitschrift Nature eine Spur beschrieben, die bisher kaum beachtet wurde: die Steuerregionen sogenannter Mikroexons.
Dabei handelt es sich um besonders kurze Genabschnitte von drei bis 27 Basen. Ob ein solches Stück in den Bauplan eines Proteins aufgenommen wird, entscheidet die Zelle beim alternativen Spleißen. So entstehen leicht abgewandelte Eiweiße, die vor allem im Nervensystem gebraucht werden. Frühere Arbeiten aus dem Labor von Benjamin Blencowe in Toronto hatten bereits gezeigt, dass Mäuse ohne diese Feinsteuerung autismusähnliches Verhalten entwickeln.
Für die neue Studie durchforstete Guillermo Parada vom King’s College London mehr als 100 Terabyte öffentlich zugänglicher RNA-Daten. Sein Programm MicroExonator stieß auf über 1500 bislang unbekannte Mikroexons; knapp 300 davon werden offenbar gezielt im Gehirn genutzt.
Anschließend brachten die Forscher einem lernenden Computermodell bei, aus der umgebenden DNA vorherzusagen, wann ein Mikroexon eingebaut wird. Auffällig: Die Sequenzen, die das Modell für entscheidend hielt, sind über Millionen Jahre der Wirbeltier-Evolution nahezu unverändert geblieben – ein klassisches Indiz für ihre Bedeutung.
Im Erbgut tausender autistischer Menschen und ihrer nicht betroffenen Geschwister entdeckte das Modell seltene Varianten, die das Spleißen neuronaler Mikroexons besonders stark stören dürften. Die meisten fanden sich bei Personen ohne bisherige genetische Diagnose. Noch handelt es sich um Vorhersagen, die im Labor bestätigt werden müssen. Das Werkzeug könnte später auch bei Schizophrenie oder Epilepsie helfen, wo Mikroexons ebenfalls eine Rolle spielen sollen. Als nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler klären, wie veränderte Mikroexons das Zusammenspiel von Proteinen in der Hirnentwicklung beeinflussen. Langfristig hofft Blencowes Gruppe sogar auf Therapieansätze, die eine gestörte Spleiß-Steuerung gezielt korrigieren.
